2022年8月19日，復旦大學基礎醫學院楊云龍研究員課題組發表學術論文“Lenvatinib for effectively treating antiangiogenic drug-resistant nasopharyngeal carcinoma"（最新(xin)影(ying)響(xiang)因子：8.469）。

　　復旦大學孫琪博士、深圳市第二人民醫院王雨潔博士、江蘇省腫瘤醫院的紀紅博士為(wei)本文共同第一作者。

　　復旦大學楊云龍研究員為本文通訊作者。上海大學劉瑩副教授、同濟大學葉穎副教授為該工作的(de)共同通訊作者。

文章簡介(jie)

　　腫(zhong)瘤(liu)血管新生對(dui)于腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)生長、轉移十分重要(yao)(yao)。抗血管新生藥物(wu)（anti-angiogenic drug，AAD，如貝伐單(dan)抗bevacizumab、舒尼替(ti)尼sunitinib等）已在(zai)多(duo)種(zhong)實體(ti)瘤(liu)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)治療中(zhong)應用并顯著(zhu)改(gai)善患者的(de)(de)生存。然而，不同(tong)類(lei)型(xing)的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)對(dui)抗血管新生藥物(wu)的(de)(de)敏(min)感性(xing)并不相(xiang)同(tong)，在(zai)某些類(lei)型(xing)腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)應用中(zhong)，AAD只能(neng)產生有(you)限的(de)(de)治療效果甚至無(wu)效，其原因主(zhu)要(yao)(yao)歸(gui)結于各(ge)類(lei)耐藥機制(zhi)【1,2】。

　　鼻(bi)(bi)咽癌(ai)是一種具(ju)有地域特征的惡性(xing)上(shang)皮性(xing)腫瘤，在(zai)東南亞地區及(ji)南中國地區高發。臨床試驗發現，VEGF中和抗(kang)體(ti)貝伐單抗(kang)在(zai)鼻(bi)(bi)咽癌(ai)治療(liao)中未取得(de)理想效果【3】，提示鼻(bi)(bi)咽癌(ai)可能(neng)對(dui)VEGF信(xin)號抑制劑耐藥。這一結果阻礙了AADs在(zai)鼻(bi)(bi)咽癌(ai)治療(liao)中的進一步(bu)應用。

　　研究者們利(li)用臨床(chuang)樣本(ben)和跨平(ping)臺數據庫分析，發(fa)現(xian)與其他各類(lei)(lei)常見實(shi)體瘤(liu)相比，FGF-2在鼻(bi)咽(yan)(yan)癌(ai)中高(gao)水平(ping)表達(da)，并與腫(zhong)瘤(liu)血管(guan)(guan)密度(du)相關。利(li)用鼻(bi)咽(yan)(yan)癌(ai)異種(zhong)移(yi)植模型(xing)，發(fa)現(xian)與臨床(chuang)試驗結果類(lei)(lei)似，天(tian)然高(gao)表達(da)FGF-2的鼻(bi)咽(yan)(yan)癌(ai)具有(you)對VEGF信號抑制劑耐(nai)藥的現(xian)象(xiang)，而敲(qiao)降(jiang)其FGF2的表達(da)會顯著緩解鼻(bi)咽(yan)(yan)癌(ai)的耐(nai)藥，并減緩腫(zhong)瘤(liu)的血管(guan)(guan)新生。與此(ci)類(lei)(lei)似，在其他類(lei)(lei)型(xing)的實(shi)體瘤(liu)中過表達(da)FGF-2，可促進腫(zhong)瘤(liu)的血管(guan)(guan)新生。

　　在機制研(yan)究(jiu)中，研(yan)究(jiu)者發現(xian)，FGF-2主要作用于血管內皮細胞(bao)上的FGFR1受體，通過上調轉錄(lu)因子(zi)MYC，直接(jie)促進(jin)血管內皮細胞(bao)的生長。這一(yi)機制可在VEGF信號被抑制的情況下，代(dai)償性(xing)地促進(jin)內皮細胞(bao)增殖。從而(er)介導了鼻咽癌(ai)對VEGF信號抑制劑的耐(nai)藥。

　　進一步地，研究者們篩選了臨床可用的AAD藥物，發現侖伐替尼是可同時靶向FGFRs和VEGFRs的一種臨床獲批的實體瘤藥物。在鼻咽癌異種移植模型中，與VEGF信號單效抑制劑相比，VEGFR和FGFR的雙效激酶抑制劑侖伐替尼顯著抑制了腫瘤的血管新生，進而抑制了腫瘤的生長和轉移。通過構建(jian)人源化鼻(bi)咽(yan)癌荷瘤小鼠，作(zuo)者進一步探索了侖(lun)伐(fa)替尼(ni)對鼻(bi)咽(yan)癌免(mian)疫微(wei)環境的改變(bian)，驗(yan)證(zheng)未來侖(lun)伐(fa)替尼(ni)與免(mian)疫治(zhi)療聯(lian)用的可行性。這些結(jie)果提示(shi)侖(lun)伐(fa)替尼(ni)用于治(zhi)療鼻(bi)咽(yan)癌的臨床潛力(li)。

　　該工作發現，鼻(bi)咽癌通過(guo)高(gao)表達FGF-2誘發(fa)對(dui)VEGF信號抑制(zhi)劑的(de)原發(fa)性(xing)耐藥。通過(guo)對(dui)其耐藥機(ji)制(zhi)探(tan)索，提示不(bu)同抗(kang)血管生成藥物之間在(zai)靶點和(he)治(zhi)療能力上的(de)顯著差別，并提出侖伐替尼治(zhi)療鼻(bi)咽癌及其他FGF-2陽性(xing)腫瘤(liu)的(de)潛在(zai)臨(lin)床價(jia)值。

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